在人类与癌症的漫长斗争中，手术、放疗和化疗曾长期占据主导地位。然而，当手术刀难以触及癌巢深处，当化疗药物在血管迷宫中迷失方向，分不清敌我时，一种革命性的疗法—肿瘤免疫治疗正逐渐改写抗癌格局。而在肿瘤免疫治疗研究的前沿领域，溶瘤病毒作为一种相对古老的“以毒攻毒”式治疗策略，正重新获得广泛关注。科学家们通过改造自然界存在的病毒，将其从致病元凶转变为精准的肿瘤杀手，像特洛伊木马般潜入肿瘤内部，从内部瓦解癌细胞并激活免疫系统，实现双管齐下的抗癌效果，这种独特的作用机制使其成为抗癌利器。
溶瘤病毒杀伤肿瘤细胞示意图
溶瘤病毒感染进入肿瘤细胞后，在肿瘤细胞内部快速复制扩增，24-48小时内复制出数千病毒子代；病毒的疯狂增殖挤占了细胞空间，使细胞膜如气球般爆裂，裂解的癌细胞释放肿瘤抗原，释放的肿瘤抗原被抗原递呈细胞捕获，启动T细胞特异性杀伤。
病毒在肿瘤治疗中的潜力最早可追溯到19世纪末期。科学家们发现，经历病毒感染的肿瘤患者时常会呈现出肿瘤消退的迹象，从而催生了应用病毒杀死肿瘤—即“溶瘤病毒”这一概念，并在20世纪中叶开启了使用各种天然病毒感染肿瘤患者的临床研究热潮。这些尝试不出意外因为安全性和有效性欠佳几乎全军覆没，使得溶瘤病毒研究一度趋于沉寂。
20世纪末，基因工程技术的出现和广泛应用为溶瘤病毒疗法带来了新的曙光。通过精巧设计和改造病毒基因，一方面可以减弱病毒的致病性，另一方面则可增强病毒对肿瘤细胞的选择性，使其仅在肿瘤细胞中快速复制进而裂解癌细胞，同时不会对正常组织细胞造成严重毒害，从而大大改善了安全性问题。这一突破使得溶瘤病毒研究重焕新生，大量基于基因工程改造的重组溶瘤病毒相继被开发出来，奠定了现代溶瘤病毒技术的基础。然而事与愿违，这些重组溶瘤病毒由于缺乏持久的抗癌能力，因有效性问题大多数在临床试验中铩羽而归。
21世纪初，肿瘤免疫治疗的异军突起再次为溶瘤病毒研发注入活力。科学家们发现，溶瘤病毒的抗肿瘤效应并非简单依赖其直接杀伤肿瘤细胞，病毒感染的癌细胞通常会发生免疫原性死亡，成为号召免疫细胞“勤王”的“烽火台”，从而动员并鼓舞免疫系统对肿瘤发起攻势。溶瘤病毒激发的免疫应答是决定其能否持久有效抗击肿瘤的核心因素。基于这一理念，科学家们对重组溶瘤病毒进行了进一步改造，使其在选择性感染癌细胞的同时，携带增强免疫反应的新式基因“武器”，编码出能够壮大免疫军团的趋化因子、强化免疫细胞功能的细胞因子、逆转免疫细胞失能的抗体分子、饿死肿瘤细胞的抗血管生成因子，甚至可以让肿瘤细胞摇身化作“猪”细胞的酶分子。这些新型合成病毒极大丰富了溶瘤病毒武器库，为溶瘤病毒疗法开辟了新的篇章，未来有望为更多实体瘤患者带来希望。
纵观溶瘤病毒的发展历程，不难发现其研究过程屡经大起大落。然而，在坚定的信仰支撑下，每一次基础研究的突破都会为溶瘤病毒的研发带来新的契机，推动其不断迈上新的高度。在探索中前进，从曲折中跨越，这正是科学的本质，同样也是人生奋斗的真谛。
（作者：陈晨，曾筑天）
