在人类与癌症的漫长斗争中，免疫治疗的出现无疑是一场革命。它不再直接攻击癌细胞，而是“松开”我们体内免疫系统（特别是T细胞）的“刹车”，让它们能够识别并摧毁癌细胞。然而，现有的免疫疗法，如PD-1/PD-L1抑制剂，仍面临响应率有限、耐药性以及副作用等挑战。如今，一种来自骆驼、羊驼及鲨鱼等特殊动物体内的“纳米抗体”，正以其独特的微型化优势，为这场革命注入新的活力，有望将癌症免疫治疗推向一个更精准、更强大的未来。
图1：传统抗体、重链抗体与纳米抗体结构对比示意图
纳米抗体的结构与传统抗体有很大的区别。图1中左侧为传统IgG抗体的“Y”形结构，中间为重链抗体，右侧则为纳米抗体1。想象一下，传统抗体就像一个巨大的“Y”形结构，是人体免疫系统的“主力军”。而纳米抗体，却是科学家在骆驼、羊驼和鲨鱼体内发现的，一种天然缺失轻链、仅由重链可变区构成的抗体片段。它们的大小只有传统抗体的十分之一，是已知最小的、天然存在的、具备完整抗原结合功能的片段。正是这种微型化结构，赋予了纳米抗体一系列令人瞩目的优势：（1）体积小，穿透力强：纳米抗体能轻松穿透实体瘤致密的组织屏障，到达传统抗体难以触及的靶点，实现更有效的肿瘤杀伤。（2）稳定性高，易于生产：它们对高温、极端pH值具有强大的耐受性，且可以大规模、低成本生产。（3）高亲和力与特异性：尽管结构简单，但其互补决定区（CDR3）更长，能深入结合传统抗体无法触及的抗原表位，实现精准靶向。（4）低免疫原性：经过人源化改造后，其在人体内引发免疫排斥的风险较低。（5）其基于单链抗体的特性，赋予了它卓越的“可编程性”：纳米抗体可以轻松与其他功能模块串联2，易于开发双特异性抗体、ADC偶联药物以及CAR-T细胞疗法。因此，纳米抗体在疾病诊断、治疗和药物研发领域具有广泛应用前景。
图2：基于纳米抗体的免疫疗法示意图3
纳米抗体正从多个维度开拓癌症免疫治疗的未来，主要应用在以下三大方向，如图2所示示意图：
（1）打造“双特异性”T细胞衔接器——为T细胞装上“GPS”：癌细胞之所以能逃避免疫追杀，常常是因为T细胞无法有效识别它。双特异性T细胞衔接器就像一个“连接器”，一端结合T细胞表面的CD3分子，另一端结合肿瘤特异性抗原，将T细胞“强行”牵引到癌细胞周围，并激活其杀伤功能3。
（2）武装CAR-T细胞——打造更安全、更智能的“活体药物”：CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中取得了巨大成功，但在实体瘤中举步维艰，部分原因是实体瘤微环境（TME）的抑制以及靶向非肿瘤组织的“脱靶毒性”。纳米抗体可以作为CAR-T细胞的“识别臂”（抗原结合域）。正是其小巧的体积，可能有助于CAR-T细胞更好地浸润致密的实体瘤组织4。
（3）调节肿瘤微环境——逆转“冷”肿瘤为“热”肿瘤：许多肿瘤是“冷肿瘤”，意味着其内部充满了抑制性的免疫细胞（如调节性T细胞等），而缺乏杀伤性T细胞。纳米抗体可以像“微型开关”一样，精准调控肿瘤微环境，如开发靶向PD-1、CTLA-4等经典免疫检查点的纳米抗体5。
尽管前景广阔，纳米抗体的发展仍面临挑战。其较小的尺寸可能导致在血液中被快速清除，但通过聚乙二醇化或融合白蛋白结合域等技术，可以有效延长其半衰期6。此外，对其长期安全性和免疫原性的评估仍需更多临床数据。
纳米抗体，这把来自大自然的“微型手术刀”，正以其精准、灵活和强大的可编程能力，有力地切入癌症免疫治疗的瓶颈领域。它不仅是工具的创新，更是治疗理念的革新——让我们能够以前所未有的精度去设计和操控免疫反应。我们有理由相信，在不久的将来，这些微小的分子将在对抗癌症的宏大战役中，扮演举足轻重的角色，为无数患者带来新的希望。
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