我们的身体每时每刻都在进行着一场看不见的战争。入侵的病原体、机体内部产生的代谢“垃圾”、各种有害刺激，都是这场战争的挑衅者。我们的免疫系统，则是一支训练有素的军队。这支军队中，有一类特殊的“哨兵”和“警报系统”，它们一旦被激活，便能迅速拉起警报，引发强烈的炎症反应，号召其他免疫细胞前来御敌。这个关键的警报器，就是炎症小体。在众多炎症小体中，NLRP3是最著名、最复杂、响应范围最广的一个，它既能保护机体，也与多种急慢性疾病的发生发展息息相关。

一、什么是NLRP3炎症小体？

NLRP3炎症小体是一个受到威胁时，在细胞质内临时组装起来的蛋白质复合物，其触发需要经历多重步骤：


图1 NLRP3活化过程1

  1. 预激活：在细菌的某些成分或炎症因子的刺激下，细胞通过特定信号通路活化（如TLR4）上调NLRP3等关键蛋白的表达，让细胞进入“战备状态”。

  2. 激活：当威胁信号出现时，NLRP3炎症小体就会被正式激活。这些信号五花八门，包括：病原体组分（如细菌毒素、病毒RNA等），体内外危险成分（如尿酸结晶、过量的活性氧、β-淀粉样蛋白和胆固醇结晶等）。

  3. 效应：警报拉响后，NLRP3炎症小体会招募并激活“Caspase-1”蛋白酶。Caspase-1就像一把“分子剪刀”，会切割两种重要的炎症因子前体：IL-1β前体和IL-18前体，将它们转化为成熟且具有高度活性的形式，并迅速释放到细胞外，发挥作用。

二、小“体”有何“大作用”？

适度的炎症是必要的防御反应，但过度的、不受控制的炎症则会导致炎症性疾病。NLRP3炎症小体的“大作用”就体现在它深度参与多种重大疾病的病理过程。

图2  NLRP3炎症小体活化失调与多种疾病相关2

急性炎症疾病：NLRP3是抵御感染的急先锋。例如，在细菌感染引起的败血症中，NLRP3能帮助清除病原体。但如果过度激活，就会导致“细胞因子风暴”，引发全身性过度炎症反应，成为危及生命的主要原因。

慢性炎症性疾病：内源性危险信号的持续存在会导致NLRP3被低水平地慢性激活，造成持续的、破坏性的炎症。

  • 代谢性疾病：在高糖、高脂的代谢环境下，胰岛β细胞和血管壁中的巨噬细胞会持续受到活性氧、淀粉样蛋白、胆固醇结晶等的刺激，导致NLRP3慢性激活。这会破坏胰岛素分泌、促进胰岛素抵抗，加速动脉斑块的形成并加剧其不稳定性，促进2型糖尿病和动脉粥样硬化发生。

  • 神经退行性疾病：在阿尔茨海默病患者的大脑中，会积聚β-淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白缠结。这些异常蛋白可以活化小胶质细胞内的NLRP3，诱导持续的神经炎症，加速神经元的死亡。

  • 自身免疫性疾病：如痛风，其直接病因就是尿酸盐结晶在关节处沉积。这些结晶是NLRP3的强效激活剂，能导致IL-1β大量释放，引起剧烈的关节红、肿、热、痛。

三、如何给NLRP3“降温”？

针对NLRP3的干预策略主要分为以下几类：

  1. 阻断最终产物：药物直接靶向NLRP3的下游产物IL-1β，例如阿那白滞素和卡那单抗，对治疗自身炎症性疾病和痛风有显著疗效。

  2. 直接抑制NLRP3本身：近年来，一些直接靶向NLRP3的小分子抑制剂（如MCC950、CY-09、冬凌草甲素、RRx-001等）在动物实验中显示出强大效果，但其临床开发仍在进行中。

  3. 生活方式干预：健康饮食、规律运动、控制体重就能从源头上减少对NLRP3的异常刺激，降低代谢性疾病风险。一些天然产物，如姜黄素、白藜芦醇等，也被发现具有一定的抑制NLRP3活性的作用。

图3  直接靶向NLRP3的小分子抑制剂3

结语

NLRP3炎症小体，完美诠释了“过犹不及”的道理。它本是生命的守护者，却因现代生活方式和衰老带来的持续内部压力，时常化身为疾病的推动者。对NLRP3的深入研究，不仅让我们对众多看似不相关的疾病有了统一的、基于“炎症”的崭新认识，也为开发广谱的抗炎药物带来了希望。未来，通过药物与生活方式的结合，我们或许能更好地驾驭这把“双刃剑”，让这个“小体”只做好事，为战胜一系列重大慢性疾病开辟新的道路。

（作者：马明、江维）


参考文献

1. Seoane, P.I., Lee, B., Hoyle, C., Yu, S., Lopez-Castejon, G., Lowe, M., and Brough, D. (2020). The NLRP3–inflammasome as a sensor of organelle dysfunction. Journal of Cell Biology 219, e202006194.

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