2018 年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给了詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们在发现免疫检查点抑制剂、开创肿瘤免疫治疗新领域方面的卓越贡献。这一成果为肿瘤治疗带来了革命性的突破，也为广大肿瘤患者带来了新的希望。
人体的免疫系统如同一支训练有素、时刻待命的军队，忠诚地守护着身体的健康。在正常状态下，免疫系统能够精准识别并高效清除体内发生癌变的细胞，犹如军队剿灭试图破坏稳定的“叛军”。然而，狡猾的癌细胞则像善于伪装和隐藏的敌人，由于其基因组具有高度不稳定性，不断发生变异和演化。在此过程中，癌细胞逐渐获得逃避免疫系统监视与攻击的能力，导致免疫系统对肿瘤的防御功能逐步削弱。更严重的是，在某些情况下，免疫系统甚至可能被癌细胞“策反”，反而促进肿瘤细胞的生长与扩散。
肿瘤免疫治疗正是在这样的背景下应运而生，其核心目标是重新激活并增强人体自身的免疫系统，使其能够再次有效地识别并杀伤肿瘤细胞。其中，免疫检查点抑制剂已成为肿瘤免疫治疗领域的重要“武器”。免疫检查点是免疫系统中一些关键分子，它们的正常功能在于调节免疫反应的强度和范围，以确保免疫系统在攻击病原体等外来入侵者时不会过度激活，从而避免对正常组织造成损害。然而，肿瘤细胞却巧妙地利用了免疫检查点的这一特性。例如，许多肿瘤细胞会大量表达一种名为程序性死亡配体1（PD-L1）的蛋白，而免疫系统中的T细胞表面则存在相应的程序性死亡受体1（PD-1）。当肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合时，就会向T细胞传递一个“停止攻击”的错误信号，导致T细胞无法发挥正常的抗肿瘤作用，从而使肿瘤细胞成功逃避免疫系统的攻击。詹姆斯·艾利森教授发现的细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4），也是一种重要的免疫检查点分子。CTLA-4 能够抑制 T 细胞的活性，肿瘤细胞同样可以利用 CTLA-4 来降低免疫系统对自身的攻击。
针对PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂原理示意图
免疫检查点抑制剂的作用机制，可以理解为“解除”免疫系统的抑制状态。以PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂为例，它们能够特异性地结合PD-1或PD-L1分子，从而阻断两者之间的相互作用。这种阻断效应可阻止肿瘤细胞通过PD-1/PD-L1通路向T细胞传递“停止攻击”的抑制信号，从而使T细胞恢复对肿瘤细胞的识别与杀伤能力，重新发起有效的免疫攻击。2024年全球药物销售冠军可瑞达（帕博利珠单抗，俗称K药）就是一种免疫检查点抑制剂，它是PD-1的抗体，通过阻断PD-1和PD-L1的结合发挥抗肿瘤作用。CTLA-4抑制剂则通过阻断CTLA-4与其配体的结合，削弱其对T细胞活化的抑制作用，进而增强T细胞的增殖与功能活性。此外，CTLA-4与PD-1分别作用于T细胞激活的不同阶段，因此二者在免疫应答过程中具有协同作用，可以从多个层面共同增强抗肿瘤免疫反应。
与传统的手术、放疗和化疗等治疗方法相比，免疫治疗具有独特的优势。它能够更精准地识别肿瘤细胞，从而减少对正常细胞的损伤；同时还能激活机体产生长期的免疫记忆，即使在治疗结束后，免疫系统仍可持续监测并清除可能复发的肿瘤细胞。然而，肿瘤免疫治疗并非适用于所有患者，个体间的治疗反应存在差异，且治疗过程中可能出现免疫相关的不良反应。尽管如此，随着对肿瘤免疫治疗研究的不断深入，未来将有更多癌症患者从中受益，人类在战胜癌症的道路上也将迈出更加坚实的步伐。
（作者：黄炎，仓春蕾）
