作为最常用的非人灵长类实验动物，恒河猴在帮助我们认识人体的生理、代谢、生殖、发育、认知以及疾病方面功不可没。近年来在新冠疫情这一严峻的公共卫生危机中，该物种作为实验模型的重要性显著提升，被广泛、紧急地用于疫苗和药物的测试与评价。然而，疫情及生物医药研发对非人灵长类的持续需求，直接或间接引发了全球科研用恒河猴的短缺。由此，如何充分认识并高效利用恒河猴生物资源，已成为当前生物医学领域面临的一项重要挑战。
要把恒河猴用得更好，关键是“两手并抓”：一手是看清基因差异（每只猴子的遗传“指纹”），一手是量准表型（体征、行为、生理等可测指标）。同时，弄清种群的遗传多样性，能更科学地进行繁育和群体管理。中国科学院昆明动物研究所自20世纪60年代以来持续保有并建设恒河猴种群，不定期引入新血缘，已经建立1800余只中华型恒河猴的大群体，种源多样、谱系明确。这一群体为找出导致体貌、行为和生理差异的遗传因素，并发现更贴近人类遗传病研究的自然发生动物模型提供了重要的资源。
为实现这一目标，昆明动物所吴东东课题组联合多个团队采用正向与反向遗传学两条互补路线，既从表型出发寻找相关基因位点，也从关注的基因突变出发，观察其导致的表型。团队对919只中华型恒河猴进行了高密度基因分型，记录了52项表型；先后解析了谱系来源、遗传多样性与序列变异，随后以正向方法识别与特定表型相关的遗传变异，并以神经系统疾病相关基因为重点开展反向验证，明确特定突变对应的行为与功能改变。
首先，研究发现中华型恒河猴具有明显的遗传优势，相较印度型，中华型遗传多样性更高、有害变异更少、近交风险更低，为稳定培育高质量实验个体提供了更好的基础。其次，团队识别到珍贵的自发突变个体，如与人精神分裂相关的DISC1基因突变，这些个体表现出类似人类精神疾病的特征，如刻板行为、工作记忆下降和脑功能连接异常等。更重要的是，研究还发现药物靶点相关基因在不同个体间差异明显。通俗讲，同一种药物可能并不适合所有恒河猴。因此在开展药效和安全性评估前，先做靶基因分型、把“对的猴”放进“对的实验”，可以显著提高研发命中率和结果的可重复性。
以基因型-表型关联为核心的恒河猴生物资源库建设不仅有助于缓解“用猴慌”，更对我国生物医药发展意义深远。给每只猴子建立涵盖基因、影像、生理生化、行为等多维数据的档案信息，研究人员就能按需筛选具有特定背景的个体，让实验更精准、结果更可靠；同时还能从自然群体中发现带有疾病相关变异的个体，减少额外造模，更好践行3R原则。这将推动我国从“资源引领”迈向“精准应用”，提升在全球生命科学领域的话语权。
总体而言，该研究首次在较大群体中系统关联了恒河猴的基因型与表型，有望为分子医学研究提供更坚实的底座，也为发现人类遗传病的新型自然模型提供坚实支撑。未来，随着样本数量与表型项目不断扩充，恒河猴生物资源库会更加“厚实、好用、可共享”。从更长远看，这不仅是缓解实验猴短缺的工程，更是在非人灵长类试验动物上建设高标准、可复现、可共享科研生态的关键一步。
