TRMU作为一种核基因编码的线粒体蛋白，主要负责线粒体tRNA摆动位置（U34）的s2修饰。该修饰能限制tRNA尿苷的摆动能力，增强对以嘌呤结尾密码子的识别精度，避免与以嘧啶结尾的近同源密码子发生误配，从而保障线粒体蛋白质翻译的准确性。临床上，TRMU基因的致病性突变与婴儿急性肝衰竭密切相关。患者常表现为黄疸、肝肿大、腹水、高乳酸血症及肝细胞微泡脂肪变性等症状。自2009年TRMU被确定为婴儿肝衰竭的致病基因以来，其导致肝脏特异性损伤的机制尚不明确，针对性治疗策略缺乏系统性的理论指导。
2026年1月23日，浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授课题组在Journal of Biological Chemistry在线发表了题为“Deficient mitochondrial tRNA modifications arising from TRMU mutation led to the liver-specific failure”的最新研究成果。该研究基于trmu基因敲除的斑马鱼模型，系统阐明了线粒体tRNA修饰酶trmu缺陷引起组织特异性的线粒体tRNA代谢损伤及线粒体功能障碍，最终导致肝脏特异性损伤的致病机制。
在本研究中，团队成员首先对斑马鱼各组织进行生理形态检测，发现trmu缺陷的斑马鱼仅肝脏出现特异性的生理形态改变。进一步分析显示，突变斑马鱼肝脏组织呈现明显的脂肪变性、肝细胞肿大和整体肝脏增大，与临床携带TRMU突变患者的肝脏损伤表型相吻合。
随后，研究团队对trmu缺陷斑马鱼各组织线粒体tRNA代谢及呼吸链复合体功能进行进一步检测。结果表明，不同组织中线粒体tRNA U34位点的硫修饰水平及呼吸链复合体功能具有明显的组织差异性。与其他组织相比，肝脏中线粒体tRNA结构变化最为显著，电泳迁移率明显改变，稳态水平异常升高，提示肝脏细胞线粒体tRNA代谢受到严重影响。这种tRNA代谢紊乱进一步导致肝脏呼吸链复合体的组装、稳定性及活性严重受损。
特别值得注意的是，肝脏中特异的呼吸链复合物II活力低下，提示肝脏线粒体的电子传递链组成与其他器官可能存在较大差异。在所有检测的器官中，肝脏和眼睛表现出高比例的复合物I与复合物II活性和蛋白水平，这意味着这两类组织线粒体更依赖于复合物I介导的电子传递通路。这一代谢特点导致肝脏对trmu缺陷导致复合物I的组装和功能损伤尤为敏感。
综上所述，本研究系统揭示了线粒体tRNA修饰酶TRMU缺陷引发组织特异性线粒体功能障碍的机制：TRMU缺失干扰线粒体tRNA代谢及相关翻译因子表达，进而导致氧化磷酸化复合物组装与活性受损，最终诱发肝脏特异性病变。该发现为理解肝脏特异性线粒体疾病的发病机制提供了新视角，也为相关肝病的治疗策略开发奠定了理论基础。
该研究受到科技部重点研发计划和国家自然科学基金等的支持。浙江大学国际健康医学研究院博士后何晓，浙江大学国际健康医学研究院特聘研究员张青海为本文第一作者，浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授为本文通讯作者。
