视网膜将光信号转化为电信号并传递至大脑，从而实现视觉功能，其发育异常可导致视觉障碍甚至失明。小胶质细胞作为中枢神经系统的固有免疫细胞，不仅负责清除细胞凋亡碎片，还参与调控视网膜的神经发生、神经网络重塑及血管发育过程[1-3]。小胶质细胞的缺失将导致视网膜发育障碍，进而引发小眼症等严重疾病[4]。然而，小胶质细胞如何进入视网膜，其迁移路径与分子机制至今尚未明确。
斑马鱼因体外受精、胚胎透明，是研究早期发育的理想模型，结合活体成像技术可动态追踪细胞行为，为解析发育机制提供有力支持。
近日，李礼课题组在Cell Reports发表了题为“Vascular Lamb1 Guides the Migration of Retinal Microglial Precursors via Itga6-Rac1 Signaling”的文章。该研究充分利用斑马鱼的活体成像优势，系统揭示了小胶质细胞沿血管进入视网膜的动态过程，并阐明了血管源性Lamb1趋触性信号引导小胶质细胞定向迁移的新机制。
自25 hpf开始，小胶质细胞沿腹侧辐射状血管/玻璃体静脉（VRV/HV）、鼻颞侧辐射状血管（NRV）、背侧辐射状血管（DRV）以及玻璃体动脉（HA）迁移至眼睛内部的玻璃体区，随后进入视网膜。其中VRV/HV路径是小胶质细胞迁移的主要路径。血管结构缺失显著阻碍小胶质细胞向视网膜迁移的进程。这些结果表明血管在小胶质细胞向视网膜迁移过程中发挥关键的结构支撑作用。
图1 小胶质细胞沿血管迁移至玻璃体区
进一步分析发现层粘连蛋白Laminin β1（Lamb1）在各血管间建立表达梯度，作为趋触性（haptotactic）信号引导小胶质细胞定向迁移至玻璃体区。通过Crispant技术敲除lamb1b或在血管内皮细胞中过表达lamb1b均阻碍小胶质细胞的定向迁移过程，导致视网膜内小胶质细胞数量显著降低。
图2 血管源性Lamb1引导小胶质细胞向视网膜迁移
进一步探究发现小胶质细胞通过整合素Integrin α6（Itga6）感知血管源性的Lamb1信号，激活Rac家族小GTP酶1（Rac1），进而诱导丝状肌动蛋白（F-actin）聚集于细胞前缘，驱动细胞的定向迁移。敲除Itga6或抑制Rac1活性可重现Lamb1突变体的小胶质细胞迁移缺陷表型。
该研究系统揭示了小胶质细胞沿血管迁移至视网膜的关键生物学过程，阐明了血管的支撑及引导作用。血管源性Lamb1通过与小胶质细胞Itga6相互作用，激活Rac1介导的细胞骨架重塑，驱动其定向迁移。该发现不仅解析了小胶质细胞向视网膜迁移的分子机制，也为理解神经发育及微环境调控提供了新视角。
图3 研究模式图
西南大学博士研究生詹丹，硕士研究生许乐谣为论文共同第一作者。中国科学院重庆绿色智能技术研究院李礼研究员为通讯作者，该研究得到复旦大学罗凌飞教授的指导和帮助，以及国家重点研发计划（2023YFA1800100）等项目的资助。文中构建的转基因品系，即将通过国家水生生物种质资源库国家斑马鱼资源中心对外提供。
参考文献
[1] MURENU E, GERHARDT M J, BIEL M, et al. More than meets the eye: The role of microglia in healthy and diseased retina [J]. Frontiers in immunology, 2022, 13: 1006897.
[2] FAN W, HUANG W, CHEN J, et al. Retinal microglia: Functions and diseases [J]. Immunology, 2022, 166(3): 268-86.
[3] HU A, SCHMIDT M H H, HEINIG N. Microglia in retinal angiogenesis and diabetic retinopathy [J]. Angiogenesis, 2024, 27(3): 311-31.
[4] HUANG T, CUI J, LI L, et al. The role of microglia in the neurogenesis of zebrafish retina [J]. Biochemical and biophysical research communications, 2012, 421(2): 214-20.
