随着全球人口老龄化加速，与年龄相关的前列腺健康问题日益成为突出的公共卫生挑战。作为男性生殖系统的关键器官，前列腺的衰老不仅会引起前列腺液成分改变、影响精子活力，还会因组织增生导致尿道机械性梗阻及下尿路功能障碍，严重损害中老年男性的生活质量。此外，生理性衰老伴随的功能退化也与良性前列腺增生及前列腺癌等高发疾病密切相关。尽管前列腺衰老具有重要临床意义，但由于长期缺乏理想的动物模型与系统性研究策略，科学界对其核心机制的认识仍较为有限，这也制约了有效干预手段的开发。
2025年11月20日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、首都医科大学宣武医院王思研究员、中国科学院动物研究所曲静研究员与中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员合作，在Nature Aging 上发表了题为“Reprogramming the GRHL2-CDK19 axis by gene therapy alleviates prostate aging”的研究论文。该研究系统解析了灵长类前列腺衰老的关键细胞与分子调控网络，首次揭示基底上皮细胞中GRHL2-CDK19分子轴失活可通过激活p53-p21信号通路，从而驱动前列腺衰老。基于该发现，团队进一步开发了靶向GRHL2的基因治疗策略，在动物模型中成功缓解了前列腺衰老相关表型，完成了从机制解析到干预策略的闭环研究。
研究团队系统比较了年轻与年老食蟹猴前列腺的不同解剖区域（包括外周区、移行区与中央区）。通过结合系统性组织学分析与高分辨率单核转录组学数据，团队发现这些区域存在共同的衰老特征。研究表明，上皮细胞衰老、慢性炎症及间质纤维化共同构成了灵长类前列腺生理性衰老的三大核心病理改变。这些结果提示，前列腺生理性衰老是一个具有整体性与退行性的过程，并会严重损害组织功能的完整性。
在机制层面，研究发现转录因子GRHL2在衰老前列腺的基底上皮细胞中表达显著下调，且这一现象在人类、非人灵长类及啮齿类等多个物种中高度保守，提示其可能具有重要生物学功能。进一步实验证实，GRHL2的转录失活导致其靶基因CDK19表达下降，进而释放其互作蛋白p53，激活p21信号通路，最终驱动细胞衰老。GRHL2-CDK19-p53-p21信号轴的解析，为理解前列腺衰老的分子基础及开发干预策略提供了理论依据。
基于上述机制，研究团队开发了一种靶向GRHL2的基因治疗策略。研究证实，向老年小鼠前列腺单次局部注射编码GRHL2的慢病毒载体，可提升GRHL2与CDK19的表达、延缓上皮细胞衰老。更为关键的是，该治疗在逆转组织分子衰老表型的同时，也改善了年龄相关的下尿路功能障碍，彰显了其潜在的临床应用价值。
该研究在三个核心维度取得系列进展：在模型体系方面，研究整合与人类生理结构高度相似的非人灵长类动物模型及人类临床样本，提升了研究的生理相关性与转化潜力；在研究范式方面，构建了从关键驱动机制解析到基因治疗功能验证的完整研究体系，形成了从基础到应用的系统研究链条；在干预策略方面，开创了靶向衰老上游转录调控因子的基因治疗新路径，为衰老相关疾病的机制性干预提供了新思路。
该成果系统阐明了人类和非人灵长类前列腺衰老的分子机制，并为前列腺衰老及相关增龄性疾病的防治提供了新靶点与新策略。研究所建立的系统性方法体系与靶向干预框架，为发展器官特异性衰老的临床诊断与防治策略提供了新途径。
中国科学院动物研究所博士后孙国强、首都医科大学宣武医院博士研究生贺赞、中国科学院动物研究所博士研究生吕东良和中国科学院基因组研究所博士研究生王俏然为该论文共同第一作者。中国科学院动物研究所刘光慧研究员、首都医科大学宣武医院王思研究员、中国科学院动物研究所曲静研究员和中国科学院基因组研究所张维绮研究员为该论文的共同通讯作者。
文章链接：https://doi.org/10.1038/s43587-025-01020-y
前列腺衰老机制及干预
