目的 探讨自主研发的新型 PDE5 抑制剂 CPD1 对腹主动脉缩窄(AAC)引起的病理性心肌肥 大大鼠的治疗作用和对心肌组织中自噬信号通路激活的影响。
方法 SD 雄性大鼠(180 ~ 200 g)随机分为正 常对照(Control)组、假手术(Sham)组、模型(AAC)组、CPD1 治疗组(5 mg / kg)、西地那非(sildenafil, Sif)治疗 组(20 mg / kg),除 Control 组,其余大鼠经手术在左肾动脉分支点钝性分离腹主动脉,AAC 组和各治疗组行缩 窄结扎术,Sham 组仅分离不结扎。 造模 3 d 后各治疗组大鼠分别给予 CPD1 或 Sif 灌胃治疗,Control 组、Sham 组和 AAC 组灌胃等量生理盐水,每天 1 次,持续 8 周。 小动物超高分辨率超声心动图和左心室插管术用于检 测大鼠左心功能,计算心脏质量指数,通过 Western blot 和 RT-PCR 技术,检测大鼠左心组织中肥大因子心房 钠尿肽(ANP)、自噬通路关键因子 p62 和 LC3A/ B 的表达。
结果 AAC 引起大鼠左心功能损伤,心脏质量指 数增大,心肌细胞横截面积显著增大,左心组织中 ANP 表达显著增加(P<0. 05),自噬信号活性降低,LC3I 蛋 白显著积累,向 LC3II 转化水平降低,p62 蛋白表达显著增加;CPD1 和 Sif 明显改善 AAC 大鼠的左心功能损 伤,减轻全心肥厚,抑制肥大因子 ANP 和 p62 蛋白的表达(P<0. 05),激活自噬信号,促进 LC3I 向 LC3II 转化, 值得注意的是,低剂量的 CPD1 治疗效果与高剂量的西地那非相当。
结论 CPD1 促进左心组织中自噬信号 通路激活,抑制 p62 和 ANP 表达,减小心肌细胞横截面积,改善 AAC 引起的病理性心肌肥大和左心功能损 伤,且与 Sif 相比具有起效剂量低的优势,为病理性心肌肥大的治疗提供新的选择。
