心力衰竭(心衰)是因心脏功能异常导致其泵血无法满足机体需求的疾病，是目前导致人类死亡的主要原因之一。据报道，全球大约有6400多万心衰患者，其病因非常复杂，如缺血性心脏病、心肌病、高血压以及遗传因素等均可导致心衰发生。LIM和衰老细胞抗原样结构域蛋白1 (LIM and senescent cell antigen-like domain proteins，LIMS1)是一种在进化上十分保守的接头蛋白，已被报道与人类肿瘤、心脏疾病和神经系统疾病的发生相关，然而其具体分子机制尚不清楚。
近日，Journal of Genetics and Genomics在线发表湖南师范大学邓云教授团队和青岛大学丁永和教授团队合作题为 "Loss of lims1 causes aberrant cardiac remodeling and heart failure via activating gp130/Jak1/Stat3 pathway in zebrafish" 的研究论文。该研究利用斑马鱼模型发现lims1基因缺失通过激活gp130/Jak1/Stat3信号通路介导c-Fos表达上调，导致心脏重塑异常，引起心衰，为开发相关诊疗策略提供了重要参考。
该研究首先发现LIMS1在哺乳动物心肌细胞中高表达，暗示LIMS1可能对心脏生理功能至关重要。进一步利用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了lims1基因敲除斑马鱼模型，突变体表现出心腔异常重塑、心肌收缩功能障碍和过早死亡等心衰表型；超微结构分析结果表明，lims1突变斑马鱼心脏线粒体数量减少，肌纤维紊乱。通过转录组测序分析结合Western blot和原位杂交等技术，该研究发现lims1基因缺失导致gp130、Jak1、Stat3、c-Fos及其下游基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的表达水平显著上调。使用药物抑制Stat3或c-Fos能降低MMPs表达，并能部分拯救lims1基因缺失导致的心衰表型。
lims1缺失激活gp130/Jak1/Stat3信号通路导致心脏异常重塑和心力衰竭
综上所述，该研究发现了lims1基因缺失导致心衰发生的关键分子机制，LIMS1有望成为治疗心衰的潜在靶点。
湖南师范大学生命科学学院博士研究生覃武明为该论文第一作者，湖南师范大学生命科学学院邓云教授和青岛大学青岛医学院生物医学科学研究院丁永和教授为该论文共同通讯作者。相关工作得到国家自然科学基金和湖南省区域遗传性出生缺陷防治重点实验室开放课题项目资助。
