非人灵长类动物的肌肉骨骼组织的生长、成熟、组成、代谢和生物力学特性与人类非常相似,因此,出现与人类相似的自然发生的肌肉骨骼疾病和状况也就不足为奇了。其中,关节炎就是典型代表,尽管在野生动物中很少有记录,但在人工饲养的动物中已经被证实,非人灵长类动物似乎会患上人类所患的全部关节炎疾病。
关节炎大致可分为退行性和炎性关节炎两种类型。其中炎性关节炎是以关节炎症反应异常为特征,多与自身免疫异常、代谢紊乱或感染等因素有关,最显著的病变通常出现在滑膜和滑膜腔。本文将介绍几种典型的非人灵长类动物炎性关节炎。
01 类风湿性关节炎和慢性多关节炎
类风湿性关节炎、与炎症性肠病相关的关节炎、感染后导致的反应性关节炎、与混合性结缔组织病相关的关节炎以及强直性脊柱炎似乎与非人灵长类动物的关系尤为密切。这类慢性炎症性关节炎的共同关键特征在于,其表现与系统性感染相关的关节炎类似,但在受影响的关节组织中找不到病原体,且疾病也不会在动物之间传播。有报道显示,恒河猴群中慢性炎症性关节炎的年患病率为0.5%。
类风湿性关节炎是一种慢性全身性炎症性疾病,可影响多个器官的结缔组织,但主要侵害关节。在受累关节内,主要病变是非化脓性增生性滑膜炎,这种病变可逐渐侵蚀并覆盖关节面,导致关节破坏和纤维性强直。尽管进行了大量研究,但类风湿性关节炎的病因尚不清楚,现有研究表明可能与自身免疫、遗传以及微生物感染等因素密切相关。人类的遗传学研究已确定HLA-DRB1基因中的一个共同表位是易感因素,且会影响病情的严重程度。在恒河猴中,无论性别,对胶原诱导性关节炎(类风湿关节炎的模型)的易感性均与缺乏Mamu-B26主要组织相容性复合体I类血清型强相关。
在恒河猴、大猩猩、狮尾猴等灵长类动物中均观察到慢性多关节炎病例,但病理表现和病因存在差异。例如,部分大猩猩病例与支原体感染相关且对四环素治疗有反应,而恒河猴的滑膜病变更接近人类类风湿关节炎的典型特征。
02 反应性关节炎
反应性关节炎是一种继发于肠道、泌尿生殖道等部位感染后出现的无菌性炎性关节病。猕猴、大猩猩等多种非人灵长类动物由于福氏志贺菌感染引起的细菌性肠炎并继发反应性关节炎的案例已有报道,动物通常在慢性间歇性腹泻发病4周至6个月后出现反应性关节炎症状。反应性关节炎可表现为急性发作,初期影响单个关节或发生炎性脊柱关节病,触诊受累关节可感觉到肿胀和变热,出现步态僵硬、肌肉组织挛缩和全身衰弱。穿刺抽取关节液进行细胞学检测可发现大量未变性的中性粒细胞,但关节液中无法分离到细菌。不加治疗可转为慢性期,可观察到影像学改变,对晚期病例进行尸检也可观察到关节表面被侵蚀,滑膜有淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞的混合浸润。
出现肠炎并发生反应性关节炎的动物可以通过长期使用柳氮磺胺吡啶进行有效治疗。此外,高剂量泼尼松龙可缓解反应性关节炎急性感染期的症状,若早期识别和治疗,动物可以快速响应治疗并恢复正常功能,进入慢性期后,特别是关节面出现损伤后,治疗效果往往不佳。
03 炎性脊柱关节病
脊柱关节病(Spondyloarthropathy)指以脊柱附着点(韧带连接处)炎症为特征的关节炎性疾病总称。人类主要包括强直性脊柱炎、感染后的反应性关节炎(尿道炎/结膜炎/关节炎)、银屑病关节炎及炎症性肠病相关关节炎。虽脊柱常受累,但常伴滑膜关节(尤其是骶髂关节)病变。该病在哺乳动物中广泛存在,包括熊、鬣狗、大象及旧大陆灵长类(大猩猩、长臂猿、黑猩猩、猩猩、狒狒、戴安娜长尾猴、猕猴)和新大陆灵长类动物(绒猴)等。
在人类患者中,脊柱关节病和HLA-B27基因有很强的关联性,但患脊柱关节病的恒河猴中并没有类似发现,患有脊柱关节病的大猩猩表达的 MHC I 类分子在结构上与 HLA-B27 不同,但两者结合含精氨酸肽的方式相似。近年研究认为,该病在灵长类中高发可能与肠道病原体(如志贺菌、耶尔森菌等)感染相关。患病动物普遍存在对细菌和衣原体抗原的过度反应,例如中性粒细胞及T细胞活性异常。
从反应性关节炎和炎性脊柱关节病的病因可见除了和遗传相关外,感染也是造成发病的重要因素,因此在日常管理中,重视细菌性肠炎等疾病的预防和管理也可降低这类关节疾病的发生率。
04 化脓性关节炎
化脓性关节炎是由感染性病原体侵入关节引起的化脓性病变,在非人灵长类动物中很少见。曾有报道,一只新生雄性猩猩(Pongopygmaeus)因金黄色葡萄球菌感染导致多关节化脓性关节炎。该动物出生时接受了青霉素预防治疗,但随后却因耐青霉素的葡萄球菌和链球菌感染而并发败血症和化脓性关节炎。此外,还曾有恒河猴和伶猴因念珠状链杆菌感染而出现化脓性关节炎的报道,且该关节炎与血源性骨髓炎相关。
05 基孔肯雅热
基孔肯雅热是一种常见于印度洋周边国家的疾病,是由伊蚊传播的病毒感染,会导致关节痛和肌肉痛。食蟹猴感染基孔肯雅病毒(CHIKV)会引发发热、皮疹以及肌肉和关节疼痛,表现出的病毒学、临床和病理特征与人类感染该病毒后的表现相似。食蟹猴的主要产区中,柬埔寨曾在2020年有基孔肯雅热感染人的疫情报道,我国广东地区也在今年7-9月有过一定程度的爆发,但近几年未见实验猴自然感染的案例报道。
补充阅读
另一种值得关注的疾病:笼养瘫痪(Cage Paralysis)
“笼养瘫痪”是一个统称,指的是任何被关在笼子里或受限环境中的动物表现出的不愿活动。这种状况最早于1904年在动物园的猴子身上被发现,在各种饲养条件下的圈养动物中偶有发生。可能出现在单独关在笼子里或围栏中的猴子身上,但尚未在自由活动的灵长类动物中被报道。笼养瘫痪表现为逐渐不愿活动、运动无力,最终导致主要影响后肢的关节挛缩。笼养瘫痪似乎涵盖了多种疾病,包括周围神经性疾病、肌肉疾病、关节炎以及一般的营养不良所致的衰弱。
使用恒河猴进行的实验研究表明,长期的维生素B12缺乏可能与该综合征有关。在维生素B12缺乏的饮食下,恒河猴首先出现视力障碍,随着病情的发展,逐渐出现后肢痉挛性瘫痪。对患病猴子进行体格检查发现,其膝关节活动范围减小,不过在初期,关节的X光片表现正常。随着活动受限,关节出现肿胀和疼痛,肌肉萎缩,肌腱收缩。而这种状况似乎是不可逆的。在维生素B12缺乏的动物中,观察到视神经和脊髓背侧的受累情况与人类维生素B12缺乏症相似。在恒河猴中,中枢神经系统似乎比造血系统更容易受到B族维生素缺乏的影响。尽管关于B12缺乏症的研究颇具启发性,但必须强调的是,笼养瘫痪并不局限于维生素B12缺乏的动物。实际上,笼养瘫痪似乎是影响非人灵长类动物的众多慢性周围神经、关节炎、营养不良和感染性衰弱性疾病的一种晚期常见综合征。



