结核病（tuberculosis）是全球最致命的传染病之一，每年逾千万人新发患病。其中，肺结核（pulmonary tuberculosis）作为结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）感染的主要表现形式，占临床病例的绝大多数，每年导致约800万例新发感染和200万例死亡，对公共卫生系统构成持续挑战。尽管现有疗法可控制感染，但幸存者常面临呼吸功能障碍、肺纤维化等长期后遗症，不仅生活质量显著降低，其远期呼吸衰竭和死亡风险亦持续增加。更值得注意的是，肺结核还与慢性阻塞性肺病、肺癌及心血管疾病等多种慢性疾病密切相关，这一现象提示其致病机制可能超越局部感染，涉及系统性免疫紊乱和器官功能退行。
然而，结核杆菌感染导致持续性肺损伤的分子机制至今尚未阐明。这一科学难题的根源在于肺组织的高度异质性——其复杂的结构、多样化的细胞组成及动态免疫微环境，使得结核杆菌感染能够触发多层次的宿主-病原体互作，最终引发不可逆的肺结构破坏。遗憾的是，目前对结核相关肺损伤的关键病理特征及其驱动因素仍缺乏系统性认知，这一知识缺口严重阻碍了针对结核后遗症的精准诊断工具和靶向干预策略的研发。
2025年7月14日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员联合天津大学海河医院陈怀永教授、首都医科大学宣武医院王思教授团队,在Nature Microbiology杂志发表题为“A single-cell transcriptomic atlas reveals senescence and inflammation in the post-tuberculosis human lung”的研究论文。该研究构建了首个结核杆菌感染后肺组织的高精度细胞分子网络，并运用多维度分析策略系统阐明：细胞衰老与炎症是结核感染后肺损伤的关键病理特征，而内皮细胞衰老及血管炎症则是这一过程中的核心事件。进一步，研究首次阐明FOXO3表达下调协同凝血酶-炎症信号通路驱动结核杆菌感染导致的慢性肺损伤的分子机制，为该疾病提供了潜在干预靶点。
历时8年，研究团队建成迄今数据维度最丰富的肺结核肺组织队列——19例患者及13例对照——并首次以“病理-组学”多尺度策略，全景式解析结核杆菌感染后肺损伤的时空轨迹。通过整合高分辨率病理组织学与单细胞尺度转录组数据，研究捕捉到免疫细胞异常浸润、炎症、纤维化、特征性肉芽肿及干酪样坏死等关键病理事件；通过病灶与邻近组织的系统比对，更首次揭示损伤信号扩散的分子路径，建立了感染性疾病研究的新范式。多维衰老标志物分析进一步揭示，结核杆菌感染可诱发氧化应激、DNA损伤、异染色质失稳及内源逆转录病毒激活等系列细胞衰老指征，建立了“感染-细胞衰老-器官损伤”的级联理论体系，为理解感染性疾病加速肺组织衰老的分子机制提供了全新视角。
在细胞分子机制层面，研究通过详细解析20种肺细胞在结核杆菌感染后的差异化应答线路图，发现II型肺泡巨噬细胞亚群出现特异性耗竭，而血管内皮细胞被鉴定为最敏感的实质细胞群体。进一步，研究发现维持肺稳态的核心转录因子FOXO3在内皮细胞中显著下调，伴随凝血酶-NF-κB通路异常激活，导致内皮细胞衰老与功能障碍，主要体现为衰老标志物积累与炎症因子释放。体外沉默FOXO3基因或外源凝血酶刺激均可复现肺结核内皮细胞的特征性病理改变。相反，靶向抑制NF-κB可有效逆转上述病理表型。该发现不仅阐明凝血酶-炎症通路的核心调控作用，并为该疾病的靶向治疗提供了新靶点。
该发现不仅填补了肺结核后遗症机制研究的空白，也揭示了感染导致器官慢性损伤的普适规律，有助于推动“感染-衰老-慢性病”的跨疾病研究范式转变。基于此，研究提出靶向“衰老-炎症轴”的新型结核病干预策略，为“One Health”框架下感染性疾病与慢性病，乃至机体衰老协同防控提供了理论依据。这一发现或将重塑感染性疾病的干预策略，从单纯“清除病原体”转向兼顾抗衰老和器官保护的综合疗法。
中国科学院动物研究所刘光慧研究员、天津大学海河医院陈怀永教授、首都医科大学宣武医院王思教授和中国科学院动物研究所曲静研究员为该论文的共同通讯作者。中国科学院动物研究所特别研究助理孙国强、天津大学海河医院助理研究员李宽、国家生物信息中心博士研究生平佳乐、首都医科大学宣武医院赵丽云、天津大学海河医院主任医师崔超、天津大学海河医院主任医师武俊平、解放军总医院呼吸与危重症医学部主任医师/教授解立新、成都市公共卫生临床医疗中心胸外科主任医师姚晓军、四川大学华西医院主任医师徐岗为论文共同第一作者。
文章链接：https://doi.org/10.1038/s41564-025-02050-3
