盖塔病毒（GETV）是一种蚊媒甲病毒。在数十年的进化与传播过程中，该病毒已对多种家畜和人类构成威胁。然而，其毒力增强的病毒学决定因素及机制在很大程度上仍不明确。
2025年12月31日，吉林大学鲁会军，王化磊和张晗思共同通讯在PNAS 在线发表题为“Glycosylation of GETV E2 promotes pathogenesis in animal models”的研究论文。该研究鉴定出GETV E2蛋白第262位天冬酰胺（N262）糖基化是一种进化适应，可促进病毒受体结合、免疫逃逸及毒力增强。利用反向遗传学技术，作者构建了重组GETV毒株——rSD2206野生型（WT）及其N262D突变株。体外实验显示，rSD2206 WT在多种细胞系中形成更大的蚀斑并具有更高的复制效率。在小鼠和乳猪模型中，与N262D病毒相比，rSD2206 WT病毒表现出更强的致病性、更高的复制效率以及对宿主抗病毒反应的诱导能力更弱，但仍保留免疫原性。
机制研究表明，rSD2206 WT通过增强与硫酸乙酰肝素（HS，一种GETV附着因子）及低密度脂蛋白受体（LDLR，一种GETV受体）的结合亲和力，提高了病毒颗粒对宿主细胞的附着与侵入能力。此外，rSD2206 WT毒株可通过干扰干扰素调节因子3的激活来逃逸宿主的抗病毒反应。结构分析显示，rSD2206 WT的结合自由能显著降低，导致E2蛋白发生构象变化，进而增强其稳定性并继发强化其受体结合能力。最终，与N262D相比，rSD2206 WT在过表达LDLR的细胞中复制增强，但在LDLR−/−小鼠中的复制显著降低。这些结果凸显了主动监测GETV分子进化对预防未来疫情暴发的关键重要性，并为开发减毒疫苗奠定了基础。
盖塔病毒（GETV）是一种重新出现的蚊媒甲病毒，属于披膜病毒科，与基孔肯雅病毒（CHIKV）、辛德比斯病毒（SINV）和委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）具有密切的系统发育关系。首个GETV毒株MM2021于1955年在马来西亚从三带喙库蚊中分离获得。目前，GETV已在东亚和东南亚地区流行，并在蒙古、俄罗斯和澳大利亚亦有报道。近年来，GETV日益成为一种重要的兽医病原体，在马、猪和牛中引起动物疫情暴发，并造成显著的经济损失。临床上，马匹感染通常呈自限性，表现为发热、厌食、后肢水肿和步态异常。在猪中，GETV可导致仔猪高死亡率以及母猪繁殖障碍，包括死产和胎儿吸收。
GETV还与蓝狐的神经系统后遗症及牛的发热性疾病相关。此外，多种脊椎动物（包括鸟类、爬行动物、哺乳动物和人类）中均已检测到GETV血清阳性，凸显了其人畜共患潜力。近期检测到的病例包括小熊猫的致死性感染以及中华菊头蝠和穿山甲的无症状感染。值得注意的是，研究还发现GETV在全球污水处理厂出水的微生物风险谱中占主导地位。尽管其在环境中普遍存在，但即使在SARS-CoV-2大流行期间，GETV也仍未进入人类顶级病毒病原体之列。然而，废水出水在城市、农业和环境应用中的再利用日益扩大，加之缺乏疫苗或治疗方法，进一步加剧了GETV对动物和公共卫生的威胁。鉴于其不断扩大的宿主范围和地理分布，迫切需要阐明决定GETV适应性和致病性的分子决定因素。
蚊媒病毒通过在脊椎动物和蚊子之间交替复制来维持其传播循环，这一过程由对宿主特异性生态位的进化适应所驱动。基因组突变通常是此类适应的基础。显著的例子包括CHIKV的白纹伊蚊适应性突变以及具有增强马匹趋向性的VEEV变异株。对于GETV，对E2糖蛋白的正选择分析已鉴定出关键残基，包括第253位精氨酸到赖氨酸的替换（R253K）。该突变增强了硫酸乙酰肝素的结合能力，在提高哺乳动物细胞感染性的同时，减弱了其对小鼠的毒力。
第262位氨基酸突变对经颅内及皮下途径感染小鼠的 GETV 毒力影响（图片源自PNAS ）
甲病毒进化的一个标志是包膜蛋白的糖基化，这是病毒颗粒组装、细胞进入和免疫逃逸的关键调节因子。在已鉴定的位点对SINV、罗斯河病毒（RRV）、CHIKV、鲑鱼甲病毒（SAV）和东部马脑炎病毒（EEEV）进行去糖基化会降低病毒复制，突显了其功能重要性。RRV E2糖蛋白的去糖基化导致病毒复制和皮肤免疫应答减弱，从而降低了皮内感染后的疾病严重程度。这种减毒作用部分由甘露糖结合凝集素（MBL）介导，MBL是补体旁路活化途径的关键调节因子。缺乏E2-200聚糖的RRV表现出病毒复制和肌炎减弱，这可能是由于γ干扰素（IFN-γ）介导的病毒清除增强所致。
对于GETV，已知E2糖蛋白介导与宿主细胞受体的结合，但其适应性糖基化的功能后果尚未明确。关键的是，E2的第262位天冬酰胺（N262）在当代适应哺乳动物的毒株中构成一个保守的N-连接糖基化位点，而祖先蚊源分离株（如MM2021）则保留天冬氨酸（D262）。这种位点特异性差异提示，N262糖基化可能代表一种增强哺乳动物感染性的进化获得——这一假设得到了预测研究的支持，但缺乏实验验证。因此，本研究的主要目的是探索GETV E2蛋白第262位残基在病毒进化和致病性中的作用及其潜在的分子机制。
