肠道炎症性疾病（如炎症性肠病）的临床治疗至今仍面临不少挑战，而黄连素作为从黄连等传统中药中分离出的苄基异喹啉生物碱，临床中早已用于治疗肠道感染性疾病，近年来还被发现具有抗炎、免疫调节等多重药理活性。
近日，International journal of molecular sciences发表一项最新研究，研究团队通过创新的细胞共培养模型，深入揭示了黄连素缓解肠道炎症的核心机制，为其临床应用范围的拓展提供了坚实的实验依据。
研究团队首先构建小鼠肠道类器官单独培养体系，重点评估黄连素的细胞毒性与抗炎效果。结果显示，黄连素在0.3至3μM浓度范围内无明显细胞毒性；当用50μg/mL脂多糖（LPS）处理24小时后，类器官活力显著下降，出芽率降低，细胞膜通透性增加，同时PTGS2、CRP、CXCL1等促炎基因的表达水平也明显上调。而经过黄连素干预后，上述由LPS诱导的炎症损伤指标均得到显著改善，类器官活力和出芽率逐步恢复，促炎因子的过度表达也被有效抑制。
图1：黄连素（BBR）对脂多糖（LPS）诱导的肠道类器官炎症损伤具有保护作用
为了模拟更接近体内生理状态的肠道微环境，研究团队进一步建立肠道类器官与RAW264.7巨噬细胞的Transwell共培养体系，其中类器官培养在下室，巨噬细胞接种在上室。LPS刺激后，共培养体系中IL-6、MCP-1等促炎细胞因子的分泌量明显增加，巨噬细胞的迁移能力显著增强，M1型极化标志物CD80、CD86的表达水平也随之上升；与此同时，类器官中紧密连接蛋白ZO-1的表达量减少且分布不连续，上皮屏障的完整性遭到破坏。而加入黄连素处理后，巨噬细胞的趋化能力和M1型极化趋势被显著抑制，ZO-1蛋白的表达量及分布恢复正常，类器官的出芽率也有所回升，有效阻断了炎症对上皮屏障造成的损伤。
图2：黄连素在炎症中拮抗巨噬细胞趋化和M1极化能力
图3：黄连素修复炎症诱导的屏障损伤并减少促炎因子分泌
为了进一步明确黄连素的作用靶点，研究团队开展蛋白质组学与RNA测序分析。结果显示，LPS会诱导肠道类器官产生99种表达上调的蛋白和69种表达下调的蛋白，而黄连素处理后能逆转部分差异蛋白的表达趋势，这些受调控的蛋白主要富集在活性氧代谢、NOD样受体信号、抗菌过程等通路中。通过将差异蛋白与NicheNet细胞间通讯数据库、GeneCards炎症性肠病相关基因集进行交集分析，研究团队发现黄连素可显著抑制上皮细胞释放CXCL1、巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）等趋化因子；分子对接实验也证实，黄连素与MIF之间具有较强的结合亲和力，这一作用能减少巨噬细胞向炎症部位的募集，进而破坏其与上皮细胞之间的病理性串扰。
图4：蛋白质组学分析黄连素对炎症状态下肠道类器官的影响
图5：共培养体系中黄连素调控上皮屏障与巨噬细胞相互作用
值得关注的是，与类器官单独培养体系相比，巨噬细胞-类器官共培养体系在LPS刺激下会呈现出更强烈的炎症反应，CXCL1、IL-1β等促炎基因的表达上调幅度更为显著，这一现象与体内肠道炎症的病理特征高度吻合。即便在这样更复杂的炎症微环境中，黄连素依然能有效衰减LPS诱导的炎症基因表达，进一步证实了其稳定的抗炎活性。
本研究借助创新的共培养模型，清晰阐明了黄连素缓解肠道炎症的多靶点机制：它不仅能直接保护肠道上皮屏障的完整性，还能调控巨噬细胞的功能状态，更核心的是通过抑制关键趋化因子的释放，破坏巨噬细胞与上皮细胞之间的病理性串扰，从源头阻断炎症的放大循环。这一发现不仅为黄连素在炎症性肠病治疗中的应用提供了更充分的科学支撑，也为开发靶向细胞间相互作用的肠道炎症治疗药物开辟了新思路。随着对黄连素作用机制的深入探索，这款源自传统中药的活性成分，有望在肠道炎症性疾病的临床治疗中发挥更大价值，为更多患者带来新的治疗选择。
参考文献：
Han, Yuncong et al. “Berberine Alleviates Intestinal Inflammation by Disrupting Pathological Macrophage-Epithelial Crosstalk in Macrophage-Organoid Co-Culture Model.” International journal of molecular sciences vol. 26,20 10161. 19 Oct. 2025, doi:10.3390/ijms262010161
