当新手父母满心期待迎接新生命时，一个隐藏的威胁可能正在悄然逼近——母体免疫系统的异常激活。近年来科学研究揭示，孕期感染、压力等多种应激因素引发的免疫紊乱，可能悄然改变胎儿的神经发育轨迹，增加自闭症谱系障碍（ASD）的发生风险。这场发生在子宫内的 “免疫风暴”，正在成为解开自闭症病因之谜的关键线索。
图 1. 来自星星的孩子。
自闭症儿童普遍存在社交沟通障碍，他们可能难以理解他人的情感、表情或语言，也难以用常规方式表达自己的需求和感受。他们近在眼前，但他们的内心世界却似乎与我们隔着一片浩瀚的星空，难以触及和理解。
孕期警报：免疫系统的双刃剑
人体的免疫系统如同精密的防御网络，在孕期更肩负着双重使命：既要保护母体免受病原体侵袭，又要容忍胎儿这个“半外来者”的存在。然而，当病毒感染、细菌入侵或长期压力等应激因素出现时，这个平衡就可能被打破，引发母体免疫激活（MIA）。
流行病学数据为我们敲响警钟：1964 年风疹大流行后，暴露于病毒的人群中自闭症发病率飙升至13%，是正常群体的十余倍。后续研究发现，流感、麻疹等感染都有类似影响。更令人关注的是，冬季受孕的儿童自闭症风险显著升高，这与呼吸道病毒感染高发期高度重合。值得注意的是，风险并非局限于感染本身——孕期肥胖、空气污染、心理压力等非感染因素，同样可能通过激活免疫系统，为胎儿神经发育埋下隐患。
这些看似不同的应激因素，最终都会指向同一个核心：母体血液中炎症因子的飙升。就像一场失控的 “免疫风暴”，过量的IL-6、IL-17A 等细胞因子突破胎盘屏障，直接冲击正在发育的胎儿大脑。研究显示，孕妇高烧达到38.5℃以上并持续超过24小时，会显著增加后代神经发育障碍风险，这正是炎症反应强度与危害程度直接关联的有力证据。
免疫信使：穿越胎盘的 “危险信号”
在这场母体与胎儿的免疫对话中，几种关键细胞因子扮演着 “危险信号” 的角色。IL-6 作为多效性炎症介质，能直接穿越胎盘进入胎儿脑部，干扰谷氨酸能神经元突触形成，导致小脑浦肯野细胞（purkinje cell）功能异常——这些变化在自闭症患者的脑组织研究中已得到证实。实验显示，给怀孕小鼠注射IL-6，后代会出现明显的社交障碍和刻板行为，而使用IL-6 中和抗体则能有效预防这些异常。
IL-17A 则像一把 “神经剪刀”，通过结合胎儿神经元表面的受体，破坏大脑皮质的正常发育秩序。在小鼠模型中，母体IL-17A水平升高会导致胎儿皮层结构紊乱，小胶质细胞过度激活。值得注意的是，直接向胎儿大脑注射IL-17A，能精准复制出自闭症样行为，而阻断IL-17A信号则可避免这些问题。这解释了为何孕期感染引发的Th17细胞过度激活，会成为自闭症的重要风险因素。
除了这些 “主犯”，IL-1β、TNF-α和I型干扰素等“帮凶”也在协同作案。它们通过扰乱神经发生、破坏兴奋/抑制性神经平衡、改变小胶质细胞功能等多种途径，共同塑造着不利于神经发育的微环境。这些细胞因子的联合作用，就像一张无形的网，将胎儿的神经系统拖入异常发育的歧途。
图 2. 母体炎症穿越胎盘诱导后代自闭症（ASD）的发生。
当妈妈在怀孕期间身体出现“免疫激活”（比如感染了病毒、细菌，或者有自身免疫问题、压力过大），身体会启动免疫反应并产生一些叫“细胞因子”的炎症物质，比如IL6、IL-17A、TNF-α等。这些炎症物质会伤害胎盘的结构，还能通过胎盘进入胎儿体内，直接伤害胎儿的大脑和身体，导致胎儿大脑出现神经炎症。这些一系列的变化，最终会增加胎儿出生后患上自闭症的风险。（图片选自Usui et al. International Journal of Molecular Sciences 2023）
子宫内的“免疫哨兵”：NK细胞的双重角色
在母体与胎儿的交界处——母胎界面，一种特殊的免疫细胞正在上演 “善恶交织” 的戏码。子宫自然杀伤细胞（uNK）占孕期母胎界面免疫细胞的70%，它们本是保障妊娠的“功臣”：促进螺旋动脉重塑以保证胎盘供血，分泌生长因子支持胎儿发育，维持免疫耐受防止胎儿被排斥。但在母体免疫激活状态下，这些“哨兵”会变身“破坏者”。研究发现，孕期暴露于病毒模拟物后，uNK细胞会异常激活，释放大量颗粒酶B（GZMB）。这种酶如同“分子剪刀”，能破坏胎儿大脑的皮质结构，导致神经元排列紊乱。实验证据表明，GZMB会激活胎儿脑中的小胶质细胞——这些大脑的“清道夫”在过度激活后，可能会错误修剪突触连接，干扰神经环路形成（Bian et al. Immunity 2025）。
图 3. 异常激活的uNK细胞释放颗粒酶B影响后代神经发育。
孕期病毒感染扰乱了母胎界面的免疫微环境（乌云密布，电闪雷鸣），受到该扰动影响的母体NK细胞释放出胞外颗粒酶B（泪滴），导致胚胎脑神经发育紊乱和神经免疫异常。
临床研究也发现，自闭症儿童母亲的NK细胞存在明显功能异常——基础状态下过度活跃，然而在需要它们时却反应迟钝，这种“疲惫”表型可能正是长期免疫激活的结果。
预防的曙光：阻断风险的关键窗口
尽管孕期免疫激活的危害令人担忧，但科学研究已为我们指明了预防方向。关键在于筛选标志物用于识别高风险孕妇，并在神经发育的关键窗口期（人类孕期前20周）进行干预。潜在的策略包括：监测uNK细胞活性和GZMB水平作为预警指标；感染早期使用安全的抗炎药物阻断细胞因子风暴；针对IL-6、IL-17A、GZMB等关键因子开发特异性抗体或抑制剂等。
对于准妈妈而言，日常防护同样重要：备孕期接种流感等疫苗减少感染风险，保持健康饮食控制体重，通过正念训练缓解心理压力，避免接触空气污染物和重金属。这些措施虽不能完全消除风险，却能显著降低免疫激活的概率。
自闭症的发生是遗传与环境共同作用的结果，而孕期免疫激活正是环境因素中最具影响力的一环。随着研究的深入，未来我们或许能通过调节母体免疫状态，为每个胎儿筑起一道坚实的神经保护屏障，让更多孩子远离自闭症的困扰。
（作者：卞启武、魏海明、傅斌清）
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