恶性肿瘤已经发展为全球范围内的重大公共健康问题，给社会经济造成了严重负担。为了攻克癌症这一难题，科学家们投入了大量的精力，目前已发展出手术、化疗、放疗等多种治疗手段。然而，肿瘤细胞具有高度的异质性，容易产生耐药，使得治疗效果难以持久。免疫治疗作为近年来癌症治疗领域的一大突破，主要通过激活人体自身的免疫系统来对抗癌细胞，为许多癌症患者带来了新的希望。但遗憾的是，并非所有患者都能从免疫治疗中获益，部分患者会出现免疫治疗抵抗的情况，导致治疗效果不佳。
面对严峻的治疗现状，科学家们从未停止探索的脚步，一直在努力寻找新的治疗靶点和方法。瘤内微生物作为一个新兴的研究领域，近年来逐渐进入人们的视野。其实早在100多年前，科学家就在肿瘤组织中发现了细菌的存在。但是由于缺乏排除污染可能性的技术手段以及肿瘤中的微生物含量极低，这些细菌的存在并未得到广泛认可。直到2020年，有研究者在Science上发表了一篇关于瘤内微生物组的研究论文，这个领域才重新获得了关注并成为热门领域之一。论文作者使用了1500多个肿瘤组织样本和相邻的正常组织样本来研究七种癌症与细菌之间的关系，他们发现，不同的肿瘤组织含有不同类型的细菌，这些细菌主要存在于癌细胞和免疫细胞内部[1]。事实上，人体存在数量和种类繁多的微生物[2]，这些微生物不仅支持着人体的基本生理活动，还与人类健康和疾病紧密相连。微生物失衡会导致许多人类疾病的发生发展[3]。
现有研究已经揭示了瘤内微生物组与肿瘤发生之间密不可分的关系，但确切的机制尚不完全清楚。科学家们认为可能的机制有三种，如下图所示：①瘤内细菌产生毒素，增加宿主基因组突变频率；②细菌侵染宿主细胞时，自身蛋白激活致癌信号通路；③细菌诱导炎症反应和改变宿主免疫微环境。近年来随着免疫疗法的兴起与应用，瘤内微生物与肿瘤免疫的相互作用关系也受到越来越多的关注和研究。有研究表明，瘤内微生物可能介导或影响免疫细胞在肿瘤微环境中的作用。瘤内微生物可以增强肿瘤免疫原性，抑制抗肿瘤免疫；或减弱肿瘤免疫原性，促进抗肿瘤免疫[4]。结直肠癌是全球第三大常见癌症，目前，具核梭杆菌（F. nucleatum）在结直肠癌发生发展中的机制研究相对较多，下面就以F. nucleatum在结直肠癌中的相关免疫机制为例，进行探讨。F. nucleatum可通过募集免疫细胞，诱导炎症，促进肿瘤发生[5]；同时，F. nucleatum的Fap2蛋白可以与NK细胞和淋巴细胞的TIGIT受体相互作用，从而抑制NK细胞的细胞毒性和T细胞活性，最终削弱抗肿瘤免疫反应[6]。不过，近期的研究发现了这种致癌微生物也可改善免疫治疗效果，其主要机制是F. nucleatum产生大量丁酸，抑制肿瘤微环境中CD8+T细胞的耗竭，从而增强了抗PD-1的治疗效果[7]。
图瘤内微生物可能的致癌机制[8]
基于瘤内微生物与肿瘤免疫相关研究的蓬勃发展，也使得微生物疗法显示出巨大的应用潜力。一方面，可以使用靶向杀菌药物，清除肿瘤组织内的致癌微生物，达到改善甚至治疗癌症的效果；另一方面，通过工程化改造瘤内具有生态优势的微生物，可以使其发挥抗肿瘤功能。肿瘤组织内部独特的生理环境和免疫状态，为这些微生物的定植提供了良好的生态靶向性，一些微生物已被用作癌细胞的杀伤剂、抗肿瘤免疫的激活剂或抗癌药物的递送平台。我国科研团队近期的重要研究，为通过工程菌实现瘤内免疫调节提供了框架。研究者们通过改造病原菌，使其逃避中性粒细胞的吞噬，并巧妙地激活早先耗竭的CD8+ T细胞，从而消除肿瘤，防止肿瘤复发，并能够抑制多种类型肿瘤的转移[9]。
总而言之，瘤内微生物的发现，丰富了肿瘤相关理论研究，为肿瘤免疫治疗提供了新的视角和靶点。不过，瘤内微生物的研究仍面临诸多挑战：如何排除取样过程中的微生物污染、明确微生物与肿瘤细胞的互作机制、实现微生物干预的精准调控等问题尚待解决。但随着宏基因组测序、空间转录组学等技术的发展，以及跨学科研究的深入，瘤内微生物有望成为癌症诊疗的“新钥匙”，为破解癌症治疗困境开辟全新路径，让更多患者迎来治愈的曙光。
作者：王鸿诤、段屹
参考文献：
[1] Nejman, Deborah et al. “The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria.”Science vol. 368,6494 (2020): 973-980.
[2] Gilbert, Jack A et al. “Current understanding of the human microbiome.”Nature medicine vol. 24,4 (2018): 392-400.
[3] Manos, Jim. “The human microbiome in disease and pathology.”APMIS : acta pathologica, microbiologica, et immunologica Scandinavica vol. 130,12 (2022): 690-705.
[4] Cogdill, Alexandria P et al. “The Impact of Intratumoral and Gastrointestinal Microbiota on Systemic Cancer Therapy.”Trends in immunology vol. 39,11 (2018): 900-920.
[5] Kostic, Aleksandar D et al. “Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment.”Cell host & microbe vol. 14,2 (2013): 207-15.
[6] Gur, Chamutal et al. “Binding of the Fap2 protein of Fusobacterium nucleatum to human inhibitory receptor TIGIT protects tumors from immune cell attack.”Immunity vol. 42,2 (2015): 344-355.
[7] Wang, Xueliang et al. “Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer.”Cancer cell vol. 42,10 (2024): 1729-1746.e8.
[8] Gao, Feng et al. “The effect of the intratumoral microbiome on tumor occurrence, progression, prognosis and treatment.”Frontiers in immunology vol. 13 1051987. 18 Nov. 2022.
[9] Chang, Zhiguang et al. “Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization.”Cell vol. 188,7 (2025): 1842-1857.e20.
