01
毛发生长与毛色形成
图1. 白发形成过程[2]02
毛色基因C、B&A影响黑色素的合成
图2. 黑色素合成路径[3]2.1 毛色基因C
例如，酪氨酸激酶Tyr突变丧失生物活性后，色素颗粒无法合成，就形成白化（albino）小鼠。这一基因决定小鼠是白色还是非白色。非白色是显性遗传的，用C表示；而白色是隐性遗传的，用c表示。所有白化小鼠如Balb/c，FVB和ICR等，该位点的两个等位基因均为无活性的酪氨酸激酶。由于影响黑色素合成早期步骤，一旦产生会完全掩盖其他毛色的性状。
图3. BALB/c小鼠2.2 毛色基因B
而在酪氨酸激酶有活性时，真黑色素产生过程中又受TRP-1和TRP-2基因调节。TRP-1有活性时，催化更多偏黑色的真黑色素颗粒产生，小鼠毛发将着黑色，如C57BL小鼠（C57BL/6JSmoc小鼠的祖系）。如TRP-1蛋白活性丢失，则将以合成棕色色素颗粒为主，小鼠毛色将表现为棕色，如C57BR小鼠。黑色是显性遗传的，通常用B来表示；褐色则是隐性遗传的，用b来表示。
图4. C57BL/6（左）与C57BR（右）2.3 毛色基因A
黑色素合成限速酶的表达水平也受到多种蛋白的调控。α-MSH是由黑色素细胞和角质细胞通过自分泌和旁分泌方式产生的多肽，通过与黑色素细胞上的受体MC1R结合触发G蛋白偶联作用，促进TYR、TRP-1和TRP-2的表达上调，刺激黑色（或棕色）色素颗粒合成。α-MSH同MC1R解离后，则会促进褐黑色素的合成。
图5. aMSH-MC1R信号通路 [4]α-MSH与MC1R的结合过程受到ASP（Agouti Signaling Protein）的拮抗。因此ASP表达后，黑色素细胞会选择合成更多的褐黑色素。有意思的是，ASP受毛囊发生周期调控，表现为在毛囊发生的不同周期中或表达或关闭，其结果是毛发顶端以下会有一段是黄色，而其他部分都是黑色或者褐色。这样颜色被称为野生型（agouti）毛色，该位点基因通常以大写字母A表示，A对a也是显性。最常用的胚胎干细胞系的来源——129小鼠，即为野生型毛色。
图6. 129小鼠03
毛色基因P,D影响黑色素的转运
图7. 黑色素形成的信号通路[3]3.1 毛色基因P
在此过程中，有2个基因的突变更为常见。P（pink-eyed dilution）基因为膜相关转运蛋白基因，通过调控Tyr酶的翻译后修饰和运输，调控黑色素的形成。该性状是隐性遗传，用p表示。Pink-eyed dilution小鼠的黑色素的量少了很多，但褐色素受的影响很少。呈现出来的性状是小鼠有粉色的眼睛，并且毛色被冲淡。如黑色non-agouti的小鼠，如果有pink-eyed dilution的性状，看起来就像有银色的皮毛。
图8. Nonagouti pink-eyed dilution小鼠3.2 毛色基因D
肌动蛋白相关的肌球蛋白Va（Myo5a）参与了黑色素正常转运过程。如果该基因发生突变（以Myo5ad或d来表示），黑色素细胞合成的色素颗粒向细胞外运输的效率将下降，导致小鼠的毛杆着色变浅，如DBA1小鼠和DBA2小鼠。D对d显性。
图9. DBA小鼠总结一下，最常遇到小鼠毛色由５个基因位点控制的，ABCDP：1、Agouti vs non-Agouti, A, a,2、Black vs brown,B,b,Tyrp1+/Tyrp1b3、Pigmented vs albino, C, c, Tyr+/Tyrc4、Non-dilute vs dilute,D,d,Myo5a+/ Myo5ad5、Non-pink vs pink-eyed dilution, P,p
04
小鼠毛色与ES细胞打靶
为方便区分小鼠的嵌合程度，通常ES细胞系来源的小鼠毛色与供体囊胚来源的小鼠毛色是不一样的，所以嵌合体子代小鼠的毛色是不均一的(图10)，一般选择嵌合程度高的小鼠用于后续的繁育。繁育过程中，会出现毛色性状的分离，有时需要结合基因型鉴定确定阳性小鼠。
图10. ES打靶阳性小鼠繁育过程[6]所以，小白鼠你明白了吗？你来自于嵌合小鼠和BALB/c小鼠的后代，因为是隐形遗传，所以爸爸妈妈都没有表现出来，恰好你随机遗传了他们的一个隐性基因，因此化身白色小鼠啦。
