脑血管发育是一个高度精密且复杂的过程，对于维持大脑稳态至关重要。该过程的异常与阿尔茨海默病、血管性痴呆等多种神经系统疾病的发生发展密切相关。尽管单细胞技术已解析血管内皮细胞的异质性，但脑血管发育的多维度整合（分子-细胞-血管）仍存在空白。
2026年1月31日，广东医科大学张晶晶教授团队在Nat Commun上在线发表题为“Aspatiotemporal atlas of cerebrovasculardevelopmentin zebrafish”的研究论文。通过联合三维血管重构、单细胞转录组学和全脑连续切片的原位空间测序技术，构建了斑马鱼从胚胎到幼鱼期（3-11 days post fertilization, dpf）的全脑血管发育时空图谱，揭示了脑血管网络变化、内皮细胞发育和血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）成熟的动态规律。
研究首先对不同时期斑马鱼脑血管内皮细胞进行了荧光流式分选和单细胞转录组测序，鉴定出了6种内皮细胞亚型。其中，毛细血管内皮细胞（CapECs，Capillary Endothelial Cells）作为最主要的亚型占比超过50%。在发育过程中，CapECs特异性富集转运蛋白及紧密连接蛋白等与BBB功能相关的分子模块。转运蛋白相关基因在3-6 dpf显著上调，而紧密连接蛋白相关基因在6 dpf呈现爆发式增长并持续高表达。这种分子表达轨迹与BBB渗漏实验证实的屏障功能成熟过程高度吻合。而且，跨物种比较发现，斑马鱼CapECs的这种动态分子特征与人类和小鼠脑血管内皮细胞发育时序高度一致，显示出高度保守性。基于这些分子与细胞的信息，通过整合全脑连续切片的原位空间测序与三维血管重建技术，研究实现了细胞分子特征向全脑血管网络的精准映射。映射图谱显,随着发育的进行,CapECs在外侧血管（如原始通道PHBC）减少,向内侧血管（如中脑后侧中央动脉PMCtA和后脑延髓中央动脉MoCtA）持续富集;而静脉内皮细胞（VECs）在外侧血管增加;动脉内皮细胞（AECs）则在内侧的前脑血管（前脑交通血管PrCm）逐渐积累。另一方面，经过实验验证，本研究鉴定发现了3个CapECs特异基因（slc16a1a, zgc:158423, cldc1）的缺失会破坏脑血管网络结构和BBB完整性。
本研究建立了分子-细胞-血管三个维度的脊椎动物脑血管发育时空图谱，系统揭示了脑血管形成的时空动态规律及BBB成熟机制。跨物种保守性分析为斑马鱼作为脑血管研究模型提供了分子层面的直接证据，新鉴定的CapECs特异性基因，为神经血管疾病的机制研究与靶向药物递送开辟了新路径；而整合组学数据与三维结构的分析框架，也为复杂生物系统的多维度解析提供了方法学范式。
广东医科大学附属医院李晓玉、柯珊珊、吴成超和吴媚为本文共同第一作者，张晶晶教授为本文通讯作者。这项工作得到了国家自然科学基金和“发育编程及其代谢调节”科技部国家重点研发计划等的基金资助。
