2025年12月8日，中国科学院广州生物医药与健康研究院RNA分子生物学研究组联合广州国家实验室和山东理工大学在Nature Communication 在线发表题为“Monitoring rapid degradation of NANOG reveals UTP15 maintains pluripotency by regulating nascent transcripts” 的研究论文。
该研究通过应用5-乙炔基尿苷（EU）代谢标记与点击化学反应技术，系统绘制了小鼠胚胎干细胞（mESC）中NANOG蛋白快速降解条件下新生转录本及其互作RBP的动态变化图谱。我们发现经典rRNA生物合成调控因子UTP15具有独立于rRNA生物合成的全新功能——作为多能性相关基因转录的关键激活因子。值得注意的是，NANOG调控的转录过程可增强UTP15在转录起始位点（TSS）的结合，该现象与RNA聚合酶II结合增加及更活跃的转录状态密切相关。进一步机制研究表明，UTP15能够促进RNA聚合酶II生物分子凝聚体的组装，从而可能驱动多能性基因的转录激活。本研究首次揭示了NANOG-新生转录本-UTP15这一调控轴在激活多能性基因转录中的核心作用，为研究细胞命运决定过程中主转录因子的功能提供了新的思路。
多能性是一种能够分化为多种细胞类型并无限增殖的细胞状态，其调控涉及信号通路、表观遗传、转录与翻译等多个层面。其中，少数核心主转录因子（MTFs）对维持细胞身份起主导作用，例如NANOG、SOX2和OCT4维持胚胎干细胞多能性。MTFs通过结合特定基因组区域激活核心基因表达，但其作用受染色质状态影响，且直接调控的转录靶标尚需精确鉴定。
近年来研究发现，RNA结合蛋白（RBPs）在RNA代谢中具有关键作用，其富含的内在无序区域（IDRs）可通过液-液相分离等方式参与转录调控、染色质组织等多种细胞过程。然而，RBPs如何与MTFs调控的新生RNA相互作用，共同维持细胞身份，目前仍不清楚。
在此，团队以 NANOG 作为一个代表性的MTF，利用基于5-乙炔基尿苷（EU）的新生RNA测序技术，分析了NANOG的直接转录靶标。应用点击化学RNA相互作用组（RICK）技术，在NANOG快速降解后，绘制了新转录RNA相关RNA结合蛋白（RBPs）的动态变化图谱。这确定了195个候选的NANOG相关RBPs，其中106个在NANOG快速降解后显示出与新转录RNA结合减少的趋势。验证了UTP15，一个小亚基加工复合物（SSUP）的组分，能够识别一部分NANOG转录靶标，以不依赖于rRNA生物合成的方式激活多能性相关基因的转录。研究还证明了UTP15的IDR具有形成生物分子凝聚物的能力，并支持Pol II簇的形成以激活基因转录。因此，此研究在小鼠胚胎干细胞（mESCs）中建立了一个 NANOG-新生RNA-UTP15 调控轴来维持多能性，并为研究MTF在不同细胞身份中的功能提供了一种新策略。
广州生物医药与健康研究院与广州国家实验室联培博士生邓明强，广州生物医药与健康研究院博士生何冬梅以及广州国家实验室王茜玮博士为该论文的共同第一作者。山东理工大学张文胜、广州国家实验室吴光明和广州生物医药与健康研究院鲍习琛为本文的共同通讯作者。
图1 UTP15在多能性调控中的机制模型
